Medikamente, die auf den Markt gelangen sollen, müssen zuvor langwierigen und aufwändigen Tests unterzogen werden. So soll sichergestellt werden, dass das Arzneimittel beim erkrankten Menschen wirksam ist und keine schweren Nebenwirkungen hervorruft. Die Tests werden zunächst in einer vorklinischen (= präklinischen) Phase, zu denen auch Tierversuche gehören, durchgeführt. Nur Medikamente, die diese Phase überstehen, werden in der klinischen Phase auch am Menschen getestet. Von etwa zehn Mitteln, die die vorklinische Phase überstehen, besteht nur ein einziges die klinische Phase. Kann daraus geschlossen werden, dass die Ergebnisse von Tierversuchen nicht auf den Menschen übertragbar sind? Für die Beantwortung dieser Frage ist ein genauerer Blick auf die Testphasen und auf die Durchführung von Tierversuchen erforderlich.

Hohe Durchfallquote von Medikamenten beim Test am Menschen

Die Zahlen selbst sprechen eine klare Sprache und sind auch nicht umstritten: 2004 stellte eine Studie der für die Überwachung von Lebensmitteln und die Zulassung von Arzneimitteln zuständigen US-amerikanischen Behörde Food and Drug Administration (FDA) fest, dass nur 8 Prozent der Medikamente, die über ein Jahrzehnt entwickelt und in der vorklinischen Phase getestet wurden, die klinische Phase bestehen und auf den Markt kommen. Dieses Ergebnis stelle eine Verschlechterung gegenüber einer früheren Studie dar, wonach die Erfolgsquote bei 14 Prozent liege.i Neuere Studien bestätigen das schlechte Ergebnis und lassen sogar noch eine weitere Verschlechterung erkennen: Die umfangreichste Studie aus 2014 zeigt, dass von 4451 Medikamenten, die zwischen 2003 und 2011 von 835 Firmen entwickelt wurden, nur 7,5 % auf den Markt kamen. D.h. 92,5 % bestanden nicht die klinische Prüfung am Menschen. Als besonders schlecht erwiesen sich Medikamente zur Behandlung von Krebs, Herzleiden und psychischen Erkrankungen.ii

Bedenkt man, dass zahlreiche Medikamente, die es auf den Markt geschafft haben, wegen schwerer Nebenwirkungen, die in Tierversuchen nicht erkannt worden sind, mit Warnhinweisen versehen oder sogar ganz zurückgezogen werden mussten, dann ergibt sich ein noch negativeres Bild.iii

Die reinen Zahlen sind ernüchternd. Um sie sachlich zu bewerten, müssen wir aber weg von der reinen Betrachtung der Zahlen hin zu ihrer Deutung. Dazu werfen wir zunächst einen genaueren Blick auf die Testphasen, die ein Medikament vor der Zulassung durchlaufen muss.

Die vorklinische und die klinische Testphase

Zentraler Bestandteil jedes Medikaments ist sein Wirkstoff, also ein Stoff, der im Körper eine heilende oder lindernde Wirkung erzielt. Ist nach langer Suche ein Wirkstoffkandidat gefunden, muss getestet werden, ob er wirksam und sicher ist, denn nur dann wird ein Wirkstoff zugelassen. Der Weg vom Start eines Arzneimittelprojektes bis zur Zulassung eines Medikamentes ist langwierig: Er besteht aus vielen hundert Einzelschritten und dauert im Schnitt mehr als 13 Jahre.

Bevor ein Wirkstoffkandidat anhand von Menschen erprobt wird, muss er ein rigoroses, umfassendes Prüfprogramm bestehen: die vorklinische Entwicklung. In dieser Testphase muss das Risiko des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen bestimmt werden. Deshalb untersuchen Toxikologen, ob – und wenn ja, ab welcher Konzentration – der Wirkstoffkandidat giftig ist, ob er Embryonen schädigt, Krebs auslöst oder Veränderungen des Erbguts hervorruft. Am Anfang steht die Bewertung mit dem Computer. Hochkomplexe Programme vergleichen die Struktur der neuen Substanz mit dem Aufbau bereits bekannter Stoffe. In einem zweiten Schritt wird der Wirkstoff „im Reagenzglas“ getestet. An Zellkulturen untersuchen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, ob der Wirkstoff bestimmte biologische Reaktionen auslöst, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können. Die meisten untersuchten Substanzen fallen in diesem Test durch und werden nicht weiter getestet. Die wenigen nach diesen Tests im Rennen verbliebenen Wirkstoffkandidaten müssen ihre Wirksamkeit und Sicherheit auch im Tierversuch unter Beweis stellen. Das ist nötig, weil sich ein Gesamtorganismus anders verhält als eine isolierte Zelle. Bislang ist kein Testsystem geeignet, die Komplexität der Wechselwirkungen im lebenden Organismus vollständig nachzuvollziehen. Außerdem suchen Computersimulationen und Untersuchungen „im Reagenzglas“ nur nach bereits bekannten möglichen Wirkungen einer Substanz; erst der Tierversuch zeigt, ob es andere, unbekannte Wirkungen einer Substanz gibt. Auch die richtige Dosis für den Wirkstoff wird im Tierversuch ermittelt. Oftmals sind die Tierversuche gesetzlich vorgeschrieben und die Voraussetzung dafür, dass ein Wirkstoffkandidat auch am Menschen getestet werden darf. Aufgrund der Komplexität, der hohen Kosten und ethischer Bedenken stehen die Tierversuche erst am Ende der vorklinischen Entwicklung. Aufgrund der großen Bedeutung genetisch veränderter Tiere, nimmt deren Anteil an der Gesamtzahl der Tierversuche zu.

Wenn ein Wirkstoffkandidat alle vorklinischen Tests positiv abgeschlossen hat, kann er erstmals bei Menschen angewendet werden, die sich freiwillig als Testpersonen zur Verfügung stellen. Damit beginnt der Abschnitt der sogenannten klinischen Prüfungen bzw. klinischen Studien; der letzte Schritt vor der Zulassung der Medikamente. Dieser Abschnitt gliedert sich grundsätzlich in drei Phasen: In der ersten Phase wird der Wirkstoff an wenigen Gesunden getestet: den Probandinnen und Probanden; in der zweiten Phase an wenigen und in der dritten an vielen Kranken.iv

Die vorklinischen Tests bilden nur unzureichend die Reaktionen im menschlichen Körper ab

Wenn nur weniger als jedes zehnte Medikament, das die vorklinische Testphase positiv abgeschlossen hat, auch die klinischen Tests besteht, dann bedeutet das, dass sämtliche in der vorklinischen Phase durchgeführten Tests unzuverlässig waren. Zu diesen Tests gehören nicht nur Tierversuche, sondern auch die tierversuchsfreien Testmethoden. Es zeigt sich, dass nach bisherigem Stand selbst die Abfolge verschiedener Testmethoden in der Entwicklung von Medikamenten nicht möglich macht, die Reaktionen im menschlichen Körper zuverlässig abzuschätzen.

Andererseits wird ein großer Teil der Wirkstoffkandidaten in der vorklinischen Phase aussortiert, insbesondere Mittels der Tests mit Zellkulturen. Nun kann es natürlich sein, dass sich unter den aussortierten Wirkstoffkandidaten solche befinden, die sich in der klinischen Phase als wirksam und sicher erwiesen hätten. Diese wären zu Unrecht aussortiert worden. Dies kann allerdings nicht nur den Tierversuchen angelastet werden, denn sie stehen ja am Ende einer Vielzahl verschiedener Testmethoden während der vorklinischen Phase. Bei allen Testmethoden besteht die Gefahr, dass Wirkstoffkandidaten falsch bewertet werden. Allerdings gibt es bei den Tests in der klinischen Phase nur wenige ernsthafte Komplikationen. Das spricht dafür, dass Tierversuche durchaus eine ungefähre Vorstellung davon geben können, wie menschliche Testpersonen reagieren werden.

Ein Großteil der Medikamente, die in der klinischen Phase aussortiert werden, scheitert nicht in der ersten, sondern in der zweiten oder dritten klinischen Phase oder bei der Zulassung. Das bedeutet, dass selbst Versuche am Menschen nur bedingt übertragbar sind. Daraus wird man aber kaum die Schlussfolgerung ziehen können, dass der Mensch ein ungeeignetes Testobjekt ist.v

Selbst wenn sämtliche vorklinischen und klinischen Tests erfolgreich verlaufen, können unerwünschte Nebenwirkungen nach der Marktzulassung nicht mit Bestimmtheit ausgeschlossen werden. Jeder Mensch stellt nämlich ein Individuum dar, bei dem die Reaktion unvorhergesehen ausfallen kann. Um Haftungsrisiken möglichst auszuschließen, werden Medikamente mit Beipackzettel in den Handel gebracht. Auf diesen werden alle Risiken und Nebenwirkungen aufgeführt, die irgendwann einmal aufgetreten sind, unabhängig von der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens.

Für die richtige Bewertung von Wirkstoffkandidaten ist es wichtig, dass die Tests korrekt durchgeführt und die dazugehörigen Berichte sorgfältig verfasst werden. Eine solche Vorgehensweise darf nicht durch Zeitdruck, und übermäßiges Gewinnstreben gefährdet werden.

Fachgerechte Durchführung von Tierversuchen erforderlich

Für alle Testmethoden gilt, dass eine fehlerhafte Durchführung die Aussagekraft schmälert. Deshalb – und bei Tierversuchen auch aus ethischen Gründen – dürfen sie nur von Fachpersonal und auch nur von legitimierten Unternehmen oder Instituten durchgeführt werden. Was ist bei der Durchführung von Tierversuchen zu beachten?

Der erste Schritt der Versuchsplanung besteht darin, eine möglichst präzise Fragestellung zu formulieren. Von dieser Fragestellung hängt das sogenannte Versuchsdesign ab: Welche Tierart wird für den Versuch verwendet? An wie vielen Tieren werden die Versuche durchgeführt? Wie sieht das genaue Versuchsverfahren aus? Gerade die Zahl der Tiere ist mit Bedacht zu wählen: Einerseits geht es darum, das Tierleid zu minimieren, was für eine möglichst niedrige Tierzahl spricht. Andererseits muss der Versuch zuverlässige Ergebnisse liefern, die reproduzierbar sind, also bei mehrfacher Durchführung auch in anderen Labors zum gleichen oder mindestens zu einem ähnlichen Ergebnis führen. Das spricht dafür, die Zahl der Versuchstiere nicht zu niedrig anzusetzen.

Eine Tierart ist für einen Versuch nur dann geeignet, wenn sie der Zielspezies, auf die die Ergebnisse übertragen werden, in relevanten Aspekten hinreichend ähnlich ist. Evolutionsbiologisch sind bestimmte Affenarten dem Menschen besonders ähnlich, weshalb sie in der Vergangenheit häufig für Tierversuche herangezogen wurden. Gerade die große Ähnlichkeit zwischen dem Affen und dem Menschen hat aber dazu geführt, dass aus ethischen Gründen die Zahl der Tierversuche mit Affen stark reduziert oder – im Falle der Menschenaffen – sogar ganz eingestellt wurden. Zudem ist nicht bei allen Fragestellungen eine hinreichende Ähnlichkeit zwischen Affe und Mensch gegeben. Heutzutage werden statt der Affen häufig Mäuse für Versuche verwendet. Mäuse und Menschen unterscheiden sich zwar äußerlich sehr, sind einander genetisch betrachtet jedoch überraschend ähnlich, was die Prinzipien des Körperbaus und die Funktion ihrer Organe angeht. Neben den natürlichen, in der Evolution begründeten Gemeinsamkeiten, können für bestimmte Tests durch genetische Veränderungen die Unterschiede zwischen Maus und Mensch weiter verringert werden.

Neben der Wahl einer geeigneten Tierart ist auch eine der jeweiligen Art angemessene Tierhaltung von großer Bedeutung. Jedes Tier ist – ebenso wie der Mensch – ein Individuum, das sich je nach Herkunft, Haltung und konkreter Situation unterschiedlich verhält. Eine aus der freien Natur gefangene Maus verhält sich anders als eine, die im Käfig aufgezogen wurde; eine ruhige Maus verhält sich anders als eine gestresste. Daher ist es nicht nur aus Gründen des Artenschutzes äußerst fragwürdig, wenn bestimmte Affenarten in freier Wildbahn gefangen und in Zuchtstationen gepfercht werden: Auch die Tierversuche werden dadurch nicht unwesentlich verfälscht. Sollen diese einen möglichst großen Erkenntnisgewinn bringen, dann müssen sowohl die vererbten Gene als auch der lebensgeschichtliche Hintergrund der Tiere bekannt sein. Daher werden für die Vesuche Tiere verwendet, die eigens dafür in Deutschland oder der Europäischen Union gezüchtet wurden. Die Versuchstiere müssen unter möglichst optimalen Bedingungen gehalten werden, d.h. sie müssen ausreichend Platz und ein für sie zugeschnittenes Lebensumfeld haben. Aus diesem Grund werden neue Tierhäuser errichtet.vi

Die zentrale Bedeutung eines sorgfältigen Versuchsprotokolls

Nach dem Versuch wird überprüft, ob das tatsächliche Ergebnis mit dem erwarteten, der Versuchshypothese, übereinstimmt. Der gesamte Versuch von der präzisen Fragestellung über die geplanten bzw. angewandten Methoden, Versuchsabläufe und Abweichungen vom Versuchsplan bis hin zur Auswertung des Ergebnisses muss sorgfältig protokolliert werden. Dies ist nicht nur aus ethischen Gründen notwendig, weil der Erkenntnisgewinn aus dem Versuch die Belastung des Tieres rechtfertigen muss. Aus wissenschaftlicher Sicht stellt nur ein sorgfältiges und publiziertes Versuchsprotokoll sicher, dass die Ergebnisse zuverlässig und reproduzierbar sind und Fehler nicht wiederholt werden.vii

In der Realität gibt es jedoch bei der Haltung der Versuchstiere und der Planung, Durchführung und Auswertung der Tierversuche Defizite. So untersuchten Forschende der Universität Bern im Auftrag des Bundesamts für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen (BLV) die wissenschaftliche Qualität von Tierversuchen in der Schweiz. Ihre Untersuchungen deuten auf verbreitete Mängel in der Forschungspraxis hin. Diese wurden mit mangelndem Problembewusstsein und ungenügenden Kenntnissen erklärt. Um die Methoden der Forschungspraxis zu verbessern, seien verstärkt Investitionen in die Aus- und Weiterbildung erforderlich. Auch solle geprüft werden, wie das Genehmigungsverfahren für Tierversuche verbessert werden könne.viii

Die Bedeutung von Zeit und Geld beim Testen von Medikamentenproben

Fehler bei der Versuchsdurchführung kommen nicht nur bei Tierversuchen vor, sondern auch bei anderen Tests. Wesentliche Faktoren sind auch hier mangelndes Problembewusstsein, Wissenslücken sowie Zeitdruck.

Wenn ein Medikament während der Testphasen aussortiert wird, heißt dies nicht unbedingt, dass es in Tests gescheitert ist. Ebenso können finanzielle Gründe wie zu hohe Kosten bei der Entwicklung oder Unsicherheiten im Hinblick auf die Zulassung eine Rolle spielen. Um Kosten und Zeit zu sparen, ohne Risiken heraufzubeschwören, werden bei der Entwicklung und Unbedenklichkeitsprüfung von Medikamenten automatisierte Verfahren angewandt. So lassen sich beim Hochdurchsatz-Screening (High-Throughput-Screening) von Robotern viele Proben an Zellkulturen oder lebenden Tieren wie Würmern oder Zebrafisch-Embryonen gleichzeitig testen. Dieses Verfahren beschleunigt die Tests nicht nur, sondern ermöglicht es auch, die Proben ganz genau zu definieren, zu standardisieren und Fehler zu minimieren. Die große Datenmenge wird anschließend mit computergestützten Verfahren ausgewertet. Das Hochdurchsatz-Screening ist technisch aufwändig und wird nur noch von voll- oder zumindest teilautomatisiert arbeitenden Laboren durchgeführt.ix Umfassende und präzise Analysen von Zellveränderungen aufgrund der Zugabe von Wirkstoffen lassen sich mittels des High-Content-Screenings erstellen. Dieses Verfahren basiert auf dem neuartigen Ansatz, mittels Hochdurchsatzmikroskopie eine große Zahl Bilder von Zellen aufzunehmen und diese computergestützt auszuwerten.x

Hohe Sicherheitsanforderungen erschweren bei der Entwicklung von Medikamenten den Verzicht auf Tierversuche

Bei der Entwicklung von Medikamenten müssen hohe Ansprüche an die Sicherheit gestellt werden, und zwar noch höhere als bei Chemikalien. Ist eine Chemikalie ätzend, so kann sie bei bestimmten Sicherheitsvorkehrungen – beispielsweise dem Überziehen von Handschuhen – dennoch verwendet werden. Bei der Einnahme eines Medikaments sind solche Möglichkeiten des Schutzes nicht gegeben. Somit ist die kranke Person darauf angewiesen, dass das Medikament, das eine bestimmte Krankheit heilen soll, keine oder nur geringe Nebenwirkungen aufweist. Die Zulassung nicht ausreichend oder fehlerhaft geprüfter Medikamente kann fatale Folgen haben. Deswegen ist ein sorgfältiger Test des Medikamentes in einer Vielzahl von Verfahren und Schritten unabdingbar. Durch moderne Alternativverfahren können Tierversuche auf ein möglichst geringes Maß reduziert werden, ein Test am lebendigen Organismus ist jedoch weiterhin unverzichtbar. Ein Medikament am Menschen zu testen, bevor seine Verträglichkeit am Tier getestet wurde, ließe sich schwer vertreten.

i Vgl. http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/CriticalPathOpportunitiesReports/ucm077262.htm (19.05.2017, inzwischen entfernt).

ii Vgl. Michael Hay et al.: Clinical development success rates for investigational drugs, Nature Biotechnology 32/1 (2014), S. 40-51. Weitere Studien: John Arrowsmith: A decade of change, Nature Reviews Drug Discovery 11 (2012), S. 17-18; Pressemitteilung KMR Group Inc.: Annual R&D General Metrics Study Highlights New Success Rate and Cycle Time Data CHICAGO, Illinois, 08.08.2012.

iii Eine Liste der Risikomedikamente haben die Ärzte gegen Tierversuche e. V. erstellt. Als zwei besonders bekannte Beispiele werden Thalidomid (Contergan®) und Cerivastatin (Lipobay®) genannt. Thalidomid (Contergan®) ist ein Schlafmittel, das Anfang der 1960er Jahren als sicher angepriesen und von Frauen in der Schwangerschaft eingenommen worden war. Bei den Embryonen bzw. Föten dieser Frauen kam es infolge der Einnahme des Schlafmittels zu schwersten Missbildungen. An den Mäusen und Ratten, an denen Thalidomid vor der Zulassung getestet worden war, waren keine missbildenden Schäden aufgetreten. Cerivastatin (Lipobay®) ist ein Blutfettsenker, der zu Muskelzerfall und zum Tode führen kann.

iv Vgl. https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html ; https://www.cimd.fraunhofer.de/de/kompetenzen/phasen-der-medikamentenentwicklung.html (jeweils 04.12.2023).

v Vgl. https://speakingofresearch.com/2013/01/23/nine-out-of-ten-statistics-are-taken-out-of-context/ (19.05.2017).

vi Vgl. Was Sie über Tierversuche wissen sollten. Aktuelles und Wissenswertes über die Forschung mit Tieren, hrsg. von der Veterinärmedizinischen Universität Wien, 2016 (im Internet aufrufbar unter https://www.vetmeduni.ac.at/fileadmin/v/z/forschung/infobroschuere_tierversuche_06-2016.pdf). Ausführlich zu den praktischen Aspekten der Versuchsdurchführung und Haltung von Versuchstieren siehe Regina Binder (Hrsg.): Wissenschaftliche Verantwortung im Tierversuch: ein Handbuch für die Praxis, Baden-Baden 2013.

vii Vgl. Was Sie über Tierversuche wissen sollten. Aktuelles und Wissenswertes über die Forschung mit Tieren, hrsg. von der Veterinärmedizinischen Universität Wien, 2016.

viii Vgl. https://www.presseportal-schweiz.ch/pressemeldungen/untersuchungen-zur-qualitaet-tierversuchen-der-schweiz (04.12.2023).

ix Vgl. http://www.wikiwand.com/de/Hochdurchsatz-Screening ; http://www.git-labor.de/forschung/pharma-drug-discovery/hochdurchsatz-screening (jeweils 19.05.2017).

x Vgl. https://www.ime.fraunhofer.de/de/Forschungsbereiche/MB/serviceleistungen/high_content_screening.html (04.12.2023).